潔凈車(chē)間空氣潔凈度等級(jí)，“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP）中規(guī)定：藥品生產(chǎn)的潔凈廠房?jī)?nèi)的生產(chǎn)環(huán)境參數(shù)如：溫度和相對(duì)濕度以及壓差等均是由生產(chǎn)工藝決定的，一般溫度為18℃~24℃，相對(duì)濕度為45%~65%。在“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP）的實(shí)施指南中規(guī)定的比較具體。即藥品生產(chǎn)潔凈廠房中的溫度和相對(duì)濕度是以穿潔凈工作服的操作人員不產(chǎn)生不舒服、不舒適為基準(zhǔn)的。

A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。

B級(jí)：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級(jí)和D級(jí)：指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：

①為確認(rèn)A級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。A級(jí)潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對(duì)于C級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級(jí)別分別為ISO 7和ISO 8。對(duì)于D級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO 8。測(cè)試方法可參照ISO14644-1。

②在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。

③動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行，證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。

第十條 應(yīng)當(dāng)按以下要求對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：

①根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。

②在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。生產(chǎn)過(guò)程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。

③在B級(jí)潔凈區(qū)可采用與A級(jí)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)?？筛鶕?jù)B級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰A級(jí)潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。

④懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。

⑤日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。

⑥在A級(jí)潔凈區(qū)和B級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 μm的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。

⑦生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自?xún)艉?，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。

⑧應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)C級(jí)潔凈區(qū)和D級(jí)潔凈區(qū)（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自?xún)魰r(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。

⑨應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。

第十一條 應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。

潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)如下：

注：①表中各數(shù)值均為平均值。

②單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。

第十二條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。

第十三條 無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。

注：①此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；

②此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。

注：①軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。

②根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。

第十四條 高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)能夠確保相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。傳輸裝置可設(shè)計(jì)成單門(mén)或雙門(mén)，也可是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進(jìn)出隔離操作器應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境取決于其設(shè)計(jì)及應(yīng)用，無(wú)菌生產(chǎn)的隔離操作器所處的環(huán)境至少應(yīng)為D級(jí)潔凈區(qū)。

第十五條 隔離操作器只有經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)后方可投入使用。確認(rèn)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。

第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，包括經(jīng)常進(jìn)行必要的檢漏試驗(yàn)。

第十七條 用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級(jí)潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。

第十八條 因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開(kāi)始前設(shè)備的無(wú)菌裝配。

人 員

第十九條 潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無(wú)菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。

第二十條 凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）應(yīng)當(dāng)定期培訓(xùn)，使無(wú)菌藥品的操作符合要求。培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)。未受培訓(xùn)的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。

第二十一條 從事動(dòng)物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無(wú)關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不得進(jìn)入無(wú)菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時(shí)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)的人員凈化操作規(guī)程。

第二十二條 從事無(wú)菌藥品生產(chǎn)的員工應(yīng)當(dāng)隨時(shí)報(bào)告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括污染的類(lèi)型和程度。當(dāng)員工由于健康狀況可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大時(shí)，應(yīng)當(dāng)由指定的人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?

第二十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對(duì)潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。

第二十四條 工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：

D級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。

C級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開(kāi)的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐住９ぷ鞣?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。

A/B級(jí)潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時(shí)戴防護(hù)目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無(wú)顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。

第二十五條 個(gè)人外衣不得帶入通向B級(jí)或C級(jí)潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入A/B級(jí)潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)更換無(wú)菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測(cè)結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和手套。

第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠確保其不攜帶有污染物，不會(huì)污染潔凈區(qū)。應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置。

廠 房

第二十七條 潔凈廠房的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。B級(jí)潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。

第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔，潔凈區(qū)內(nèi)貨架、柜子、設(shè)備等不得有難清潔的部位。門(mén)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)便于清潔。

第二十九條 無(wú)菌生產(chǎn)的A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏。在其它潔凈區(qū)內(nèi)，水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b置以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入。

第三十條 應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室，使更衣的不同階段分開(kāi)，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開(kāi)潔凈區(qū)的更衣間分開(kāi)設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。

第三十一條 氣鎖間兩側(cè)的門(mén)不得同時(shí)打開(kāi)?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門(mén)同時(shí)打開(kāi)。

第三十二條 在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過(guò)適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周?chē)图?jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，確保有效的凈化能力。應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時(shí)，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。必要時(shí)，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)作去污染處理（如排風(fēng)口安裝過(guò)濾器）。

第三十三條 應(yīng)當(dāng)能夠證明所用氣流方式不會(huì)導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)并有記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）。

第三十四條 應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。

第三十五條 軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)當(dāng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。不單獨(dú)設(shè)置軋蓋區(qū)域的，應(yīng)當(dāng)能夠證明軋蓋操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不利影響。

設(shè) 備

第三十六條 除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌設(shè)備）外，傳送帶不得在A/B級(jí)潔凈區(qū)與低級(jí)別潔凈區(qū)之間穿越。

第三十七條 生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝，應(yīng)當(dāng)盡可能便于在潔凈區(qū)外進(jìn)行操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)當(dāng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。

第三十八條 無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。因故停機(jī)再次開(kāi)啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。

第三十九條 在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時(shí)，如潔凈度或無(wú)菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)當(dāng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌，待監(jiān)測(cè)合格方可重新開(kāi)始生產(chǎn)操作。

第四十條 關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，并進(jìn)行計(jì)劃性維護(hù)，經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。

第四十一條 過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)盡可能不脫落纖維。嚴(yán)禁使用含石棉的過(guò)濾器。過(guò)濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。

第四十二條 進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮?dú)猓话扇夹詺怏w）均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性。

消 毒

第四十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類(lèi)應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。

第四十四條 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況，配制后的消毒劑和清潔劑應(yīng)當(dāng)存放在清潔容器內(nèi)，存放期不得超過(guò)規(guī)定時(shí)限。A/B級(jí)潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無(wú)菌的或經(jīng)無(wú)菌處理的消毒劑和清潔劑。

第四十五條 必要時(shí)，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留水平。

生產(chǎn)管理

第四十六條 生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染。

第四十七條 無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無(wú)菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)。空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以確保評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：

（一）灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品。

（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：1、有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；2、有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。

（三）灌裝數(shù)量超過(guò)10000支時(shí)：1、有1支污染，需調(diào)查；2、有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。

（四）發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。

第四十八條 應(yīng)當(dāng)采取措施確保驗(yàn)證不能對(duì)生產(chǎn)造成不良影響。

第四十九條 無(wú)菌原料藥精制、無(wú)菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第五十條 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。

第五十一條 當(dāng)無(wú)菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動(dòng)。應(yīng)當(dāng)減少人員走動(dòng)，避免劇烈活動(dòng)散發(fā)過(guò)多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)確保操作人員的舒適性。

第五十二條 應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。

第五十三條 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無(wú)菌生產(chǎn)的過(guò)程中，不得使用此類(lèi)容器和物料。

第五十四條 應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。

第五十五條 最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)避免被再次污染。

第五十六條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。

第五十七條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開(kāi)始配制到滅菌（或除菌過(guò)濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。

第五十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。

第五十九條 無(wú)菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過(guò)雙扉滅菌柜進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。

第六十條 除另有規(guī)定外，無(wú)菌藥品批次劃分的原則：

（一）大（小）容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯；

（二）粉針劑以一批無(wú)菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均 質(zhì)產(chǎn)品為一批；

（三）凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；

（四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

滅菌工藝

第六十一條 無(wú)菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無(wú)菌確保水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值應(yīng)當(dāng)大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無(wú)菌生產(chǎn)操作或過(guò)濾除菌的替代方法。

第六十二條 可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過(guò)濾除菌的方式進(jìn)行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測(cè)手段和生物指示劑，驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達(dá)到了滅菌效果。

第六十四條 應(yīng)當(dāng)定期對(duì)滅菌工藝的有效性進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）。設(shè)備重大變更后，須進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)保存再驗(yàn)證記錄。

第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保符合滅菌要求。

第六十六條 應(yīng)當(dāng)通過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。

第六十七條 應(yīng)當(dāng)按照供應(yīng)商的要求保存和使用生物指示劑，并通過(guò)陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)確認(rèn)其質(zhì)量。使用生物指示劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格管理措施，防止由此所致的微生物污染。

第六十八條 應(yīng)當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車(chē)（盤(pán)或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號(hào)并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶加以區(qū)分。

第六十九條 每一次滅菌操作應(yīng)當(dāng)有滅菌記錄，并作為產(chǎn)品放行的依據(jù)之一。

隔離操作技術(shù)

第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

（一）在驗(yàn)證和生產(chǎn)過(guò)程中，用于監(jiān)測(cè)或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)當(dāng)分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)當(dāng)通過(guò)驗(yàn)證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過(guò)程的時(shí)間-溫度曲線。采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，確保符合關(guān)鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運(yùn)行過(guò)程中出現(xiàn)的故障，并有操作人員監(jiān)控。應(yīng)當(dāng)定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過(guò)程中記錄獲得的圖譜進(jìn)行對(duì)照。

（二）可使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但不得替代物理測(cè)試。

（三）應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)每種裝載方式所需升溫時(shí)間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開(kāi)始計(jì)算滅菌時(shí)間。

（四）應(yīng)當(dāng)有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過(guò)程中被污染。除非能證明生產(chǎn)過(guò)程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品或物品，任何與產(chǎn)品或物品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)滅菌或除菌處理。

（一）濕熱滅菌工藝監(jiān)測(cè)的參數(shù)應(yīng)當(dāng)包括滅菌時(shí)間、溫度或壓力。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)測(cè)定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過(guò)程中的溫度數(shù)據(jù)。滅菌工藝中包括抽真空操作的，應(yīng)當(dāng)定期對(duì)腔室作檢漏測(cè)試。

（二）除已密封的產(chǎn)品外，被滅菌物品應(yīng)當(dāng)用合適的材料適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)當(dāng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。

第七十二條 干熱滅菌符合以下要求：

（一）干熱滅菌時(shí)，滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)當(dāng)循環(huán)并保持正壓，阻止非無(wú)菌空氣進(jìn)入。進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器過(guò)濾，高效過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)完整性測(cè)試。

（二）干熱滅菌用于去除熱原時(shí)，驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

（三）干熱滅菌過(guò)程中的溫度、時(shí)間和腔室內(nèi)、外壓差應(yīng)當(dāng)有記錄。

第七十三條 輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

（一）經(jīng)證明對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》和注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求。

（二）輻射滅菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)包括輻射劑量、輻射時(shí)間、包裝材質(zhì)、裝載方式，并考察包裝密度變化對(duì)滅菌效果的影響。

（三）輻射滅菌過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)采用劑量指示劑測(cè)定輻射劑量。

（四）生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。

（五）應(yīng)當(dāng)有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個(gè)包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。

（六）應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn)。

（七）輻射滅菌應(yīng)當(dāng)有記錄。

第七十四條 環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

（一）環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》和注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求。

（二）滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)能夠證明環(huán)氧乙烷對(duì)產(chǎn)品不會(huì)造成破壞性影響，且針對(duì)不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時(shí)間，能夠確保所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。

（三）應(yīng)當(dāng)采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，確保滅菌氣體與微生物直接接觸。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對(duì)滅菌效果的影響。

（四）被滅菌物品達(dá)到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應(yīng)當(dāng)盡快通入滅菌氣體，確保滅菌效果。

（五）每次滅菌時(shí)，應(yīng)當(dāng)將適當(dāng)?shù)?、一定?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān)測(cè)滅菌效果，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。

（六）每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括完成整個(gè)滅菌過(guò)程的時(shí)間、滅菌過(guò)程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應(yīng)當(dāng)記錄整個(gè)滅菌過(guò)程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。

（七）滅菌后的物品應(yīng)當(dāng)存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。

第七十五條 非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

（一）可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過(guò)濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22μm（更小或相同過(guò)濾效力）的除菌過(guò)濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過(guò)濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來(lái)彌補(bǔ)除菌過(guò)濾的不足。

（二）應(yīng)當(dāng)采取措施降低過(guò)濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝第二只已滅菌的除菌過(guò)濾器再次過(guò)濾藥液，最終的除菌過(guò)濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。

（三）除菌過(guò)濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。

（四）過(guò)濾除菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)當(dāng)確定過(guò)濾一定量藥液所需時(shí)間及過(guò)濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。

（五）同一規(guī)格和型號(hào)的除菌過(guò)濾器使用時(shí)限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，一般不得超過(guò)一個(gè)工作日。

無(wú)菌藥品的最終處理

第七十六條 小瓶壓塞后應(yīng)當(dāng)盡快完成軋蓋，軋蓋前離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)或房間的，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。

第七十七條 無(wú)菌藥品包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，避免產(chǎn)品遭受污染。熔封的產(chǎn)品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）應(yīng)當(dāng)作100%的檢漏試驗(yàn)，其它包裝容器的密封性應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行抽樣檢查。

第七十八條 在抽真空狀態(tài)下密封的產(chǎn)品包裝容器，應(yīng)當(dāng)在預(yù)先確定的適當(dāng)時(shí)間后，檢查其真空度。

第七十九條 應(yīng)當(dāng)逐一對(duì)無(wú)菌藥品的外部污染或其它缺陷進(jìn)行檢查。如采用燈檢法，應(yīng)當(dāng)在符合要求的條件下進(jìn)行檢查，燈檢人員連續(xù)燈檢時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。應(yīng)當(dāng)定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其它檢查方法，該方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，定期檢查設(shè)備的性能并記錄。